Cholestérol : un traitement unique montre des résultats prometteurs

Dans un nouvel article publié dans le New England Journal of Medicine, des chercheurs ont révélé qu’une thérapie par édition génomique avait permis à des personnes présentant des taux élevés de cholestérol et de triglycérides de maintenir des niveaux raisonnables pendant au moins un an. Les conclusions s’appuient sur les résultats antérieurs de la thérapie, publiés en novembre dernier.

Le traitement d’édition génomique, développé par l’entreprise de biotech CRISPR Therapeutics, utilise la technologie CRISPR pour modifier avec précision un gène impliqué dans la régulation du cholestérol. Le gène en question, appelé ANGPTL3, produit une enzyme qui contribue à la régulation du mauvais cholestérol (LDL) et des triglycérides. Les scientifiques ont toutefois découvert une population très âgée en Italie, parmi laquelle des personnes nées avec une mutation du gène ANGPTL3 (le rendant inefficace) présentaient des niveaux faibles de LDL-cholestérol et de triglycérides, ainsi que très peu de maladies cardiovasculaires. La thérapie CRISPR imite cette mutation naturelle. Ainsi, les personnes qui en ont bénéficié présentent désormais cette mutation dans leur gène ANGPTL3, ce qui signifie qu’ils peuvent désormais éliminer correctement le cholestérol et les triglycérides.

Dans le cadre de cette petite étude, 15 personnes présentant des formes sévères d’hypercholestérolémie et d’hypertriglycéridémie ont vu les taux de ces lipides chuter jusqu’à 50 %. D’après les derniers résultats, cette diminution s’est maintenue pendant au moins un an.

« D’un point de vue efficacité, c’est une belle victoire », estime Samarth Kulkarni, PDG de CRISPR Therapeutics.

Le fait que les participants de l’étude aient pu conserver des niveaux faibles de LDL-cholestérol et de triglycérides pendant près d’un an signifie que la technologie CRISPR a réussi à modifier suffisamment de cellules dans le foie, où sont produits en grande partie les deux lipides, pour que les patients bénéficient d’une baisse de leur taux. Les résultats montrent également que ces cellules modifiées continuent à produire de nouvelles générations de cellules qui transmettent la modification CRISPR dans le gène AGNPTL3. Ainsi, les participants qui ont reçu la dose la plus élevée de la thérapie CRISPR ont constaté une chute de presque 80 % de leur enzyme AGNPTL3, ce qui a contribué à une chute d’environ 50 % des taux de LDL-cholestérol et de triglycérides. « C’est une étape très importante pour la technologie CRISPR, qui montre la durabilité des résultats », explique le Dr Luke Laffin, codirecteur du Centre des troubles de la tension artérielle à la Cleveland Clinic et auteur principal de l’étude.

La thérapie CRISPR n’a provoqué aucun effet secondaire significatif. C’est d’ailleurs ce à quoi s’attendaient les chercheurs, puisque les personnes nées avec le gène ANGPTL3 défectueux ne semblent pas non plus souffrir de maladie grave. Cela signifie que cette thérapie à administration unique pourrait potentiellement remplacer le traitement actuel contre l’excès de LDL-cholestérol et de triglycérides, qui consiste en une prise quotidienne de statines. Bien qu’efficace, ce traitement n’est pas toujours suivi correctement par les patients, ce qui diminue son efficacité. « À terme, nous pourrions envisager de laisser le choix aux patients », ajoute Dr Luke Laffin. À l’avenir, si une personne présente par exemple des antécédents familiaux graves de maladies cardiovasculaires ou d’hypercholestérolémie, « cette thérapie pourrait être une option : nous pourrions les traiter dès à présent, modifier ses [cellules hépatiques] et elle pourrait continuer à présenter une anomalie génétique que nous savons être sans danger, qui permettra de contrôler son taux de cholestérol. »

Samarth Kulkarni affirme que l’entreprise a démarré la phase suivante d’études et prévoit des résultats complémentaires d’ici la fin d’année. Cette étude continuera à étudier les patients présentant des cas graves d’hypercholestérolémie et d’hypertriglycéridémie (en France, près de 20 % de la population adulte présente un excès de cholestérol). Si cette étude et d’autres travaux à des phases plus avancées de la thérapie CRISPR continuent de produire des résultats positifs, l’entreprise pourrait envisager de réaliser des études sur des patients présentant des taux plus modérés.

« En médecine cardiovasculaire, la plus belle promesse de l’édition génomique est l’idée d’un traitement à administration unique. Une fois les niveaux d’ANGPTL3 réduits, cette réduction s’inscrit dans la durée (vraisemblablement à vie, mais au moins pendant un an). C’est vraiment prometteur. »