Des cellules oculaires ont peut-être été rajeunies pour la première fois chez des humains

L’étude fait partie des premières approuvées par la Food and Drug Administration aux États-Unis pour utiliser une nouvelle stratégie innovante de reprogrammation des cellules afin de restaurer leur fonctionnement, ou en d’autres termes, pour les rajeunir. Les chercheurs ont utilisé une version modifiée d’une stratégie de reprogrammation qui avait été récompensée d’un prix Nobel en 2012 (primant la possibilité de reprogrammer des cellules à partir de cellules adultes différenciées), y ajoutant de nouvelles versions saines de cellules malades ou vieillissantes. Dans le cadre de ses travaux, le chercheur japonais Shinya Yamanaka avait utilisé quatre gènes pour déclencher un « saut dans le temps cellulaire ».

Pour l’essai de phase 1 actuellement en cours, les chercheurs ont utilisé trois de ces quatre facteurs pour réaliser une reprogrammation modifiée de cellules ganglionnaires de la rétine malades chez des personnes atteintes d’une forme de glaucome. L’objectif n’était pas de ramener les cellules à leur état embryonnaire, mais simplement à un stade avant qu’elles cessent de fonctionner correctement. Concrètement, les cellules ganglionnaires de la rétine sont reliées à la rétine et au nerf optique, qui transmet les signaux visuels au cerveau. Chez certaines personnes, le fluide de l’œil ne s’écoule plus correctement avec le temps, ce qui exerce une pression sur les cellules ganglionnaires, qui perdent leur connexion au nerf optique. Cela entraîne alors une perte de la vision. Les cellules ne meurent pas à proprement parler, mais elles sont moins capables de transmettre des signaux visuels essentiels.

Pour tenter de restaurer leur fonctionnement d’origine dans le cadre de l’essai, les chercheurs ont injecté dans le corps vitré (le gel transparent qui remplit la cavité oculaire en arrière du cristallin et tapisse la rétine) des protéines spécialement conçues. On les appelle aussi facteurs de transcription et elles codent trois des gènes. C’est un endroit idéal pour tester ce genre de traitement, car il est protégé des défenses immunitaires du corps, qui pourraient attaquer les nouvelles protéines. Ces dernières ont rempli leur mission et ont reprogrammé les cellules endommagées et vieillissantes, afin qu’elles fonctionnent de nouveau.

Ce traitement expérimental repose sur le travail préliminaire du laboratoire de David Sinclair, professeur de génétique à la faculté de médecine d’Harvard et cofondateur de Life Biosciences. Il met en application sa théorie avançant que les cellules vieillissantes perdent leur capacité à fonctionner correctement car elles accumulent trop d’instructions contradictoires concernant les gènes à activer et à désactiver. C’est ce que l’on appelle le bruit épigénétique : une perturbation de l’expression originale des gènes. David Sinclair suggère que la restauration des informations épigénétiques appropriées et la suppression du bruit épigénétique, en reprogrammant les cellules à un état plus jeune et plus fonctionnel, pourraient permettre de traiter des maladies liées au vieillissement, comme le glaucome.

Nous inversons scientifiquement l’âge épigénétique pour restaurer les fonctions de la jeunesse, explique David Sinclair.

« Nous voyons cela comme de la restauration », ajoute Sharon Rosenzweig-Lipson, directrice scientifique chez Life Biosciences. C’est elle qui a présenté les nouveaux éléments lors de la conférence : « Nous restaurons le code à son état antérieur, lorsque [les cellules] étaient saines et fonctionnelles. »

Toutefois, la reprogrammation complète avec les quatre facteurs de Shinya Yamanaka présente un risque : les cellules peuvent se développer de façon incontrôlée et former des tératomes, un type de tumeur qui peut s’étendre partiellement ou totalement à divers tissus, comme les dents, les muscles et les os. L’objectif de David Sinclair était d’exploiter ce processus de reprogrammation pour aider les cellules à retrouver leur mode d’emploi. Avec le doctorant Yuancheng Lu, il a donc lancé des études avec seulement trois des gènes, abandonnant celui qui était le plus fortement associé à des cancers. Dans les faits, rien ne garantissait que les trois gènes suffiraient à lancer la reprogrammation, puisque tous les travaux précédents avaient toujours utilisé les quatre facteurs.

Pendant trois ans, Yuancheng Lu a fait des essais sur des souris atteintes d’une perte de vue liée à l’âge, comme le glaucome, et il a compris pourquoi les quatre gènes étaient utilisés auparavant : toutes ses expériences ont échoué. Il ne parvenait pas à reprogrammer les cellules ganglionnaires de la rétine avec seulement trois gènes. Frustré, il s’est donc tourné vers David Sinclair, espérant pouvoir passer à un autre projet. Le doctorant raconte : « Il m’a dit que l’inversion du vieillissement était probablement la problématique biologique la plus complexe au monde, et que si c’était facile, ça aurait déjà été fait ». Mais au moins un autre élément a joué en faveur de Yuancheng Lu : « En retirant le quatrième facteur, les trois autres étaient suffisamment petits pour tenir dans le vecteur viral que nous administrions aux [animaux]. Si les trois gènes avaient été un peu plus gros, ils n’auraient pas eu de place dans le vecteur viral ».

Yuancheng Lu a finalement réussi en 2018 et a immédiatement envoyé à David Sinclair des images de la première souris présentant un glaucome et qui avait régénéré les connexions délicates entre les cellules ganglionnaires de la rétine et le nerf optique, qui avaient été perdues. Il a alors demandé à son professeur ce qu’il voyait, et celui-ci a simplement répondu : « L’avenir ».

Les deux chercheurs ont ainsi publié leurs conclusions en 2020. Ce traitement est très proche de celui utilisé par Life Biosciences dans ses essais cliniques. Deux jours avant le lancement de ces derniers, en juin, Sharon Rosenzweig-Lipson a informé Yuancheng Lu que l’expérience sur laquelle il avait travaillé pendant trois ans était prête à être testée sur des personnes atteintes de glaucome. Le jeune chercheur raconte : « J’étais au laboratoire et je n’y croyais pas. Je sais que ces patients souffrent. Ma propre famille est porteuse de l’allèle à risque de dégénérescence maculaire, tout comme moi. C’est vraiment important pour moi. Ma grand-tante est décédée en traversant la route parce qu’elle ne voyait pas bien. J’ai l’impression que c’est le destin qui me pousse à aider ces personnes. »

Bien que l’objectif principal de l’étude soit de prouver que le traitement est sûr, Sharon Rosenzweig-Lipson explique que deux des trois participants ont présenté des premiers signes d’amélioration de la vue. En effet, les trois participants ont réalisé un test avant de commencer le traitement, afin d’évaluer leur champ visuel : ils devaient indiquer lorsqu’ils pouvaient voir des lumières placées stratégiquement et qui clignotaient au-dessus, en dessous, à gauche ou à droite quand ils regardaient droit devant eux. Huit semaines après avoir reçu les facteurs de reprogrammation, deux participants ont vu leur champ visuel s’améliorer. « Dans les zones où ils ne voyaient pas bien avant, ou dans lesquelles ils ne voyaient pas les lumières, nous constatons des preuves évidentes qu’ils y parviennent désormais », explique la directrice scientifique de Life Biosciences.

Elle indique par ailleurs que les résultats sont suffisamment encourageants pour déployer des essais à plus forte dose (trois fois supérieure à la première), afin de déterminer si le traitement reste sans danger, et quelle dose pourrait produire les plus grandes améliorations de la vision pour les patients.

Ces résultats pourraient également permettre de traiter la neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION), qui touche principalement les personnes de plus de 50 ans et s’apparente à un infarctus de l’œil. La NAION provoque une perte soudaine de la vue lorsque les cellules ganglionnaires de la rétine cessent de fonctionner pour des raisons encore inconnues à ce jour. Si les facteurs de reprogrammation peuvent restaurer le fonctionnement de certaines de ces cellules, les chercheurs espèrent que les personnes touchées pourraient retrouver partiellement la vue et éviter la cécité qui survient en cas d’absence de traitement.

À ce stade, les chercheurs n’ont identifié aucun effet indésirable du traitement. Ils signalent uniquement des effets secondaires liés à l’injection, et non à la reprogrammation. Toutefois, pour plus de sécurité, les trois facteurs peuvent être activés seulement en présence de doxycycline, un antibiotique qui actionne le traitement. En pratique, après avoir reçu l’injection des trois facteurs, les participants ont pris de la doxycycline pendant huit semaines, afin de s’assurer que les facteurs étaient actifs et produisaient bien les protéines nécessaires à la reprogrammation des cellules ganglionnaires de la rétine. Une fois la prise de l’antibiotique interrompue, les protéines n’étaient plus produites. Si d’autres études futures montrent qu’une reprogrammation supplémentaire est nécessaire pour améliorer la vue, il leur suffira de recommencer à prendre l’antibiotique afin de reprogrammer plus de cellules vieillissantes ou endommagées.

Ces résultats initiaux vont donner naissance à des études complémentaires utilisant la même méthode pour rajeunir d’autres cellules. Le laboratoire de David Sinclair a notamment annoncé des résultats prometteurs avec des cellules du cerveau, du genou, du dos et du foie chez des animaux.

Si l’approche reste sans danger et continue à présenter des résultats, les maladies oculaires pourraient être le premier pas du rajeunissement d’autres cellules du corps. « Nous avons un large panel de [données animales] qui suggèrent aujourd’hui que ce phénomène n’est pas limité à un seul organe, mais qu’il transcende les organes et pourrait présenter des opportunités pour de nombreuses autres maladies liées à l’âge », conclut Sharon Rosenzweig-Lipson.