Une injection unique contre l’excès de cholestérol développée par des chercheurs

Dans une étude menée par Verve Therapeutics, une société pharmaceutique filiale d’Eli Lilly Co., et publiée le 25 mai dernier dans le New England Journal of Medicine, des chercheurs révèlent des résultats encourageants concernant une thérapie génique à injection unique qui pourrait permettre de contrôler le taux de cholestérol, l’un des principaux facteurs de risque des maladies cardiovasculaires. Dans le cadre de l’étude, réalisée sur 35 personnes, la thérapie génique a réduit le cholestérol LDL, ou « mauvais cholestérol », de 9 à 62 % en fonction des doses reçues.

La thérapie cible un gène intitulé PCSK9. Il y a environ 20 ans, des chercheurs de l’UT Southwestern Medical Center avaient déterminé que les personnes présentant une mutation sur leur gène PCSK9 avaient tendance à afficher un taux de cholestérol LDL très bas, et donc un faible risque d’accidents cardiovasculaires. Le rôle du PCSK9 dans l’organisme est de réguler le cholestérol dans le foie, et les patients de l’étude présentaient une forme inactive de ce gène qui entraînait une baisse des niveaux de cholestérol dans le sang, sans aucun autre effet physiologique apparent. Par la suite, des chercheurs ont cherché à développer des traitements inhibant ce gène, dont quatre existent actuellement sur le marché. Le problème, c’est que tous ces traitements sont injectables, et l’un d’entre eux nécessite même l’intervention d’un médecin. Cela implique que 30 à 50 % des patients cessent leur traitement au bout d’environ un an, et le taux d’abandon observé est similaire à celui des statines en comprimés.

Toutefois, cette nouvelle thérapie génique, appelée VERVE-102, vise à résoudre cette problématique en proposant une intervention unique permettant de modifier les gènes des cellules du foie, afin qu’elles produisent en continu la version transformée du gène PCSK9 qui conduit à un faible cholestérol. Ainsi, l’altération provoquée par la thérapie n’entraîne pas exactement le même changement du gène PCSK9 que chez les personnes nées avec la version du gène associée à un faible taux de cholestérol, mais le résultat est le même : le gène est désactivé et le taux de cholestérol LDL chute.

« [Cette étude] constitue une première preuve clinique qu’il est possible de protéger les personnes qui ne sont pas nées avec », explique le Dr Sek Kathiresan, vice-président d’Eli Lilly Co. et PDG de Verve Therapeutics. « Il nous reste encore beaucoup à apprendre, mais si les résultats se confirment, nous pensons que cela peut ouvrir la voie à une nouvelle manière de traiter l’hypercholestérolémie à l’aide d’une injection unique, pour une réduction du cholestérol à vie. »

Si la solution est jugée sûre et efficace lors des essais cliniques futurs, et qu’elle est approuvée, la thérapie génique pourrait remplacer les injections fréquentes ou les comprimés quotidiens, puisque les cellules hépatiques visées par le traitement se renouvellent tous les 200 à 300 jours. Une fois que les cellules ont été modifiées par VERVE-102, elles produisent davantage de cellules présentant la même modification génétique, alimentant ainsi les effets du PCSK9 modifié (et ce, potentiellement à vie). À ce stade, les patients de l’étude ont été suivis pendant environ 18 mois et présentent toujours des taux faibles de cholestérol LDL. Le Dr Sek Kathiresan ajoute que les études réalisées sur des animaux montrent que ces derniers continuent à afficher un faible taux de LDL après trois ans, renforçant la confiance des chercheurs envers la durabilité du traitement.

Le médecin ajoute que le seul effet secondaire du traitement est une augmentation temporaire des taux d’une enzyme du foie, s’expliquant par le fait que la thérapie génique cible les cellules hépatiques et peut dans un premier temps perturber les composants du foie.

L’essai clinique en cours inclut des patients présentant une prédisposition génétique à l’hypercholestérolémie ou ayant été victimes de complications cardiaques précoces, mais Eli Lilly Co. prévoit un autre essai, à plus grande échelle, sur environ 200 personnes (dont plus de patients appartenant à la dernière catégorie, plus représentatifs des victimes de maladies cardiovasculaires). La société prévoit en parallèle de continuer le suivi des 35 personnes de l’étude d’origine pendant 15 ans, afin de surveiller la sécurité de la thérapie génique administrée.

Par ailleurs, pour des raisons de sécurité, les patients actuellement suivis dans le cadre de l’essai clinique ont également continué la prise de médicaments hypocholestérolémiants, notamment des statines, pendant la durée de l’étude. Les recherches futures chercheront à déterminer si une thérapie génique à injection unique, comme VERVE-102, pourrait venir remplacer totalement les statines. « C’est encore un peu tôt pour le dire à l’heure actuelle, et bien des choses dépendront du taux de cholestérol initial des patients et de leur objectif, mais à terme, nous souhaiterions que cette solution soit le traitement de choix », conclut le Dr Sek Kathiresan.