Les tests sanguins de dépistage de la maladie d’Alzheimer semblent prometteurs

Selon certains experts, le cerveau a besoin d’une certaine quantité de protéine tau pour fonctionner normalement et maintenir l’architecture des neurones ; cependant, les enchevêtrements anormaux de protéine tau peuvent contribuer aux troubles cognitifs associés à la maladie d’Alzheimer.

C’est pourquoi les scientifiques présents à la Conférence internationale de l’Association Alzheimer à Londres font état d’une série de résultats encourageants concernant le dépistage et la réduction des taux de protéine tau, ouvrant ainsi de nouvelles voies à la prise en charge potentielle de la maladie.

Une stratégie visant à réduire la protéine tau

Le développement de médicaments anti-tau représente un défi, car la protéine tau devient anormale à l’intérieur des cellules, contrairement à l’amyloïde, qui s’agrège en plaques à l’extérieur des cellules, ce qui rend ces agrégats plus faciles à cibler à l’aide d’outils tels que les anticorps. Dans la première étude de ce type, des chercheurs de la société de biotechnologie Biogen ont présenté les premiers résultats de leur étude sur le diranersen, un médicament qui bloque la production de la protéine tau à sa source.

Les chercheurs ont eu recours à une approche génétique qui empêche les cellules de produire la protéine tau. Ce mécanisme agit en se fixant sur les instructions génétiques utilisées par les cellules pour produire la protéine tau, ce qui bloque la production de cette dernière. L’étude a porté sur 416 personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, réparties de manière aléatoire pour recevoir l’une des trois doses différentes de diranersen ou un placebo deux fois par an, administrées directement dans le liquide céphalo-rachidien par ponction lombaire. Au bout de 18 mois, les personnes ayant reçu du diranersen présentaient, selon les résultats des scanners TEP, une réduction de 50 % à 65 % de la protéine tau dans leur cerveau par rapport à celles ayant reçu un placebo. Cette réduction semble avoir conduit à une amélioration des fonctions cognitives : les personnes ayant pris le médicament ont vu leur déclin cognitif ralenti jusqu’à 50 % lors de certains tests cérébraux mesurant la mémoire, la capacité de souvenir, les capacités de raisonnement et l’orientation. Il est intéressant de noter que l’essai a montré que les participants traités avec la dose la plus élevée de diranersen ne présentaient pas d’amélioration plus importante que ceux traités avec la dose la plus faible ; tous ont tiré un certain bénéfice du traitement.

« C’est le premier essai à avoir jamais démontré une réduction de la protéine tau », déclare le Dr Lawren VandeVrede, maître de conférences en neurologie au Centre de la mémoire et du vieillissement de l’UCSF et chercheur principal de l’étude. « D’autres essais ont montré une réduction du taux d’accumulation de la protéine tau, mais pas une réduction effective de la protéine tau dans le cerveau. Et surtout, nous avons constaté un bénéfice clinique lié à cette réduction. »

Le Dr Lennart Mucke, directeur du Gladstone Institute of Neurological Disease et professeur de neurologie et de neurosciences à l’Université de Californie à San Francisco, a publié l’article novateur sur des souris qui a démontré pour la première fois le potentiel de la réduction de la protéine tau pour freiner la progression de la maladie d’Alzheimer. « C’est bien sûr très gratifiant pour moi », déclare-t-il à propos des résultats. « Bon nombre de mes collègues se demandaient si une réduction globale de la protéine tau serait bien tolérée, et j’ai toujours pensé que c’était de loin l’approche la plus pragmatique. Il est certain que nos études sur les animaux ont toujours suggéré qu’une réduction, même partielle, était bénéfique. Et cet essai de Biogen montre clairement que cela semble également être le cas chez l’homme. »

Lennart Mucke ne partage pas l’avis d’autres chercheurs du domaine qui, eux, soutiennent qu’une certaine quantité de protéine tau est importante pour le maintien de la structure normale des neurones ; sur la base de ses travaux sur les animaux, il estime que lorsque des processus pathologiques tels que ceux impliqués dans la maladie d’Alzheimer commencent à apparaître, la protéine tau devient alors un catalyseur de la maladie, alimentant en substance ces mécanismes anormaux.

« La protéine tau intervient probablement dans un certain nombre de fonctions qui, dans des circonstances normales, n’ont aucun effet néfaste », explique-t-il. « Mais en cas d’apparition d’une maladie, et pas seulement la maladie d’Alzheimer, mais aussi l’épilepsie et les troubles du spectre de l’autisme, la réduction de la protéine tau peut atténuer les processus pathologiques menant à ces maladies. »

Le débat sur ce point peut, et doit, se poursuivre, estime Lennart Mucke. Mais l’enseignement important de cette étude, ajoute-t-il, est que la réduction de la protéine tau est importante, quel que soit son rôle dans le processus de la maladie d’Alzheimer.

Cette étude n’en est encore qu’à un stade précoce d’essai clinique de ce médicament expérimental. Mais si les effets du diranersen sont confirmés par d’autres études, que Biogen prévoit de mener selon ses dires, alors le Dr. VandeVrede peut imaginer un avenir où ce médicament pourrait un jour être pris en association avec un médicament anti-amyloïde. Ceux qui sont actuellement sur le marché peuvent, au mieux, ralentir le déclin cognitif d’environ 30 %.

« Si nous constatons les bienfaits liés à la protéine tau, mon intuition me dit que les cliniciens se diront : “Et si nous utilisions les deux ?” » « Si l’on ralentit un processus avec un médicament, puis qu’on parvient à le ralentir encore davantage avec un autre, on aboutit à ce qui pourrait s’apparenter à une stabilisation. Et ce serait une avancée majeure dans le domaine de la maladie d’Alzheimer. »

Les marqueurs de la protéine tau

S’il existe des avantages cliniques à réduire la protéine tau, les médecins auront alors besoin d’un moyen fiable de la mesurer et de la suivre dans le cerveau. D’autres chercheurs présents à la conférence ont fait état de résultats positifs avec un test sanguin capable de détecter les taux de protéine tau jusqu’à 10 ans avant l’apparition des symptômes de la maladie d’Alzheimer.

Dans une nouvelle étude publiée dans JAMA, des chercheurs du Mass General Brigham et de la Harvard Medical School ont découvert que les taux d’une forme de protéine tau présente dans le sang, appelée ptau217, permettent d’identifier les personnes présentant un risque accru de déclin cognitif rapide. Au sein d’un groupe de plus de 2 700 personnes présentant des fonctions cognitives normales et suivies pendant plusieurs années, celles présentant les taux de ptau217 les plus élevés avaient 78 % de chances supplémentaires de développer des troubles cognitifs dans les 10 ans, et 38 % de chances dans les cinq ans, par rapport à celles présentant des taux plus faibles. Les chercheurs ont constaté que les taux de ptau217 dans le sang fournissaient des informations plus prédictives concernant le déclin cognitif que les scanners cérébraux et les tests génétiques, les approches les plus couramment utilisées aujourd’hui.

Les analyses sanguines mesurant la protéine tau sont actuellement réservées aux personnes présentant déjà des symptômes : soit pour aider à confirmer la maladie d’Alzheimer, soit pour prendre une décision à ce sujet. Mais ces résultats sont les premiers à montrer qu’un test sanguin de la protéine tau pourrait être utile chez des personnes sans troubles cognitifs, pour identifier celles qui présentent le risque le plus élevé de développer la maladie d’Alzheimer avant qu’elles ne tombent malades.

« Je pense que cela va radicalement changer l’accessibilité au dépistage précoce de la maladie d’Alzheimer », déclare Rachel Buckley, professeure associée de neurologie au Mass General Brigham, qui a dirigé l’étude. « Surtout s’il existe à l’avenir des possibilités de traitement pour les personnes qui ne présentent pas encore de symptômes. »

Ces résultats ouvrent la voie au dépistage et à l’identification, au sein de la population générale, des personnes susceptibles de présenter un risque élevé de développer la maladie d’Alzheimer, à l’instar de la prise en charge d’autres pathologies visant à prévenir la maladie plutôt qu’à attendre l’apparition des symptômes. Ces résultats « changent la donne, à l’instar de ce que nous faisons pour le dépistage du cancer, où les personnes se font dépister avant l’apparition de tout symptôme », explique le Dr Reisa Sperling, auteure principale de l’article, professeure de neurologie à Harvard et directrice du Centre de recherche et de traitement de la maladie d’Alzheimer au Brigham and Women’s Hospital. « Depuis dix ans, je répète que cela devrait également s’appliquer à la maladie d’Alzheimer, et cela commence enfin à se concrétiser. »

Il faudra peut-être encore attendre quelques années. Pour l’instant, les personnes présentant des taux élevés de protéine tau ne disposent toujours pas d’un traitement spécifique permettant de réduire ces taux, bien que des études aient laissé entrevoir que certaines stratégies de prévention de base, comme prendre soin de son cœur, dormir suffisamment, maintenir une vie sociale active et rester physiquement actif, peuvent ralentir ou réduire le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Des études plus rigoureuses sur ces interventions comportementales donneront des résultats dans les années à venir, précise le Dr Sperling.

Une approche préventive à plusieurs niveaux

Des chercheurs de l’université de Lund ont également présenté les résultats d’une étude comparant la précision avec laquelle les médecins généralistes et les spécialistes de la démence diagnostiquaient la maladie d’Alzheimer chez leurs patients lorsqu’ils utilisaient le test sanguin expérimental de dosage de la protéine tau ainsi que d’autres outils actuellement disponibles, tels que les scanners cérébraux, les antécédents familiaux de la maladie et un test sanguin commercialisé qui compare les taux d’amyloïde et de protéine tau. Ils ont constaté que les deux groupes de médecins affichaient une précision d’environ 90 % lorsqu’ils intégraient ce test, et que celui-ci s’avérait particulièrement utile pour les médecins généralistes afin d’écarter la maladie d’Alzheimer.

Mais même avec de tels tests et les traitements potentiels à venir, des questions subsistent quant à leur accès. Le dépistage chez les personnes ne présentant pas de symptômes de la maladie d’Alzheimer n’est actuellement pas pris en charge par les principaux organismes payeurs ni par Medicare. Il y a deux ans, l’U.S. Preventive Services Group (USPSTF), un groupe de travail d’experts indépendants constitué au niveau fédéral qui examine les données disponibles sur la prévention des maladies et évalue la fiabilité de ces données, a estimé qu’il n’y avait pas suffisamment de preuves pour justifier le bénéfice d’un dépistage de la maladie d’Alzheimer au sein de la population générale. Mais la situation évolue rapidement, explique Maria Carrillo, directrice scientifique de l’Alzheimer’s Association, et l’association pose actuellement les bases pour encourager les organismes payeurs, y compris Medicare, à prendre en charge le coût du dépistage de la protéine tau si de nouvelles études continuent de confirmer son importance dans l’identification des personnes présentant un risque accru.

Ce qui est clair, c’est qu’après des décennies de progrès trop lents et frustrants, la recherche sur la maladie d’Alzheimer prend enfin de l’ampleur, et les dernières découvertes soulignent l’importance de ne pas se limiter à l’amyloïde, mais d’inclure également des stratégies axées sur la protéine tau. « Nous commençons à nous préparer à ce à quoi ressemblera cet avenir », déclare Maria Carrillo, « et c’est passionnant. »